1、欧盟警示奈玛特韦片/利托那韦片组合包装与治疗窗窄的免疫抑制剂合用时严重和潜在致死性不良反应的风险

　　2024年2月9日，欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布信息提示医务人员，奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：Paxlovid）与某些安全剂量范围较窄（剂量的微小变化可能导致严重不良反应）的免疫抑制剂合并使用时，有发生严重和潜在致死性不良反应的风险，因为药物相互作用导致人体消除这些药物的能力降低。

　　Paxlovid用于治疗伴有进展为重症高风险因素且不需要吸氧的新冠病毒感染的成人患者。相关的免疫抑制剂包括钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）和mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司），上述药物可降低免疫系统活性，常用于治疗某些自身免疫性疾病或防止移植器官排斥。

　　Paxlovid仅在可以密切和定期监测他克莫司、环孢霉素、依维莫司或西罗莫司血药浓度的情况下，才可以与上述药物合并使用，以降低药物相互作用导致严重不良反应的风险。医务人员需要咨询多学科专家小组，以管理与上述药物合并使用的复杂性。

　　Paxlovid不应与体内消除高度依赖于肝酶CYP3A的药物合并使用，这些药物的安全剂量范围也较窄。这包括称为伏环孢素（voclosporin）的免疫抑制剂。在开始使用Paxlovid治疗之前，医务人员应仔细权衡Paxlovid治疗的潜在获益以及与免疫抑制剂合并使用时严重不良反应的风险。

　　PRAC审查了所有可获得的证据，包括严重不良反应的个例报告，其中一些是死亡报告，由Paxlovid和这些免疫抑制剂的药物相互作用导致。在某些情况下，这些免疫抑制剂的血药浓度迅速上升到中毒水平，导致了危及生命的情况。因此，PRAC同意发送致医生函（DHPC），以提醒医务人员关注这些药物相互作用的风险，此风险是已知的，并已在Paxlovid的产品信息中进行了描述。

　　在此建议被采纳后，DHPC将由上市许可持有人根据议定的沟通计划发送给医务人员，并在医务人员直接沟通网页（direct healthcare professional communications page）以及欧盟成员国的国家注册网页（national registers）发布。

　　（信息来自欧盟EMA网站）

2、日本警示血管内皮生长因子或其受体抑制剂导致动脉夹层风险

　　日本药品医疗器械管理局（PMDA）于2024年2月15日发布一项评估的研究结果，该项研究主要目的是评估在2012年4月1日至2020年3月31日期间接受任何血管内皮生长因子（VEGF）或其受体（VEGFR）抑制剂（以下简称VEGF/VEGFR抑制剂）处方的患者在随访期间动脉夹层的发生率，VEGF/VEGFR抑制剂包括以下12种药品:阿昔替尼（Axitinib）、阿柏西普（aflibercept beta (genetical recombination)、苹果酸卡博替尼（cabozantinib malate）、苹果酸舒尼替尼（sunitinib malate）、索拉非尼（sorafenib tosilate）、尼达尼布（nintedanib ethanesulfonate）、帕唑帕尼（pazopanib hydrochloride），凡德他尼 （vandetanib）、贝伐珠单抗（bevacizumab (genetical recombination）包括生物仿制药)、雷莫芦单抗（ramucirumab (genetical recombination）、瑞戈非尼（Regorafenib hydrate）和仑伐替尼（Lenvatinib mesilate）。该研究的背景为，2019年8月欧洲药品管理局建议针对全身用VEGF/VEGFR抑制剂产品特性概要的特别警告和注意事项中增加动脉瘤和动脉夹层风险提示。2020年3月美国食品药品管理局（FDA）将动脉瘤和动脉夹层风险添加到说明书的不良反应项下。日本收到多例动脉夹层病例报告，其中1例不能否认与贝伐珠单抗的因果关系，2020年6月将动脉夹层加入到该药品说明书中的临床重要不良反应项下；除贝伐珠单抗外的VEGF/VEGFR抑制剂，虽然可以解释动脉夹层可能是由于VEGF/VEGFR抑制剂的作用机制引起，但当时还没有足够的具体数据支持上述关联性，因此未修订药品说明书。

　　该项研究结论认为：①对于每种VEGF/VEGFR抑制剂，动脉夹层的风险与贝伐珠单抗（基因重组）相比始终为相当或更高水平。②与贝伐珠单抗（基因重组）相比，结果显示凡德他尼（Vandetanib）的发生率最高。但因为处方凡德他尼的患者数量明显少于其他VEGF/VEGFR抑制剂，这可能会影响研究结果。③考虑到贝伐珠单抗（基因重组）已发布动脉夹层风险的预防措施，上述结果可表明VEGF/VEGFR抑制剂与动脉夹层发生之间存在一定效应。由于本研究使用的日本健康保险理赔和专项健康检查国家数据库具有跨医疗机构的可追溯性，因此观察到的VEGF/VEGFR抑制剂处方期的动脉夹层发生情况具有较高的普适性。另一方面，因不可避免的客观因素影响，评估结果存在一定的局限性。

　　（信息来自日本 PMDA网站）

3、澳大利亚提醒含有姜黄或姜黄素药物的肝损伤风险

　　澳大利亚治疗用品管理局（TGA）提醒消费者和医务人员，含有姜黄和/或姜黄素的药物和草药补充剂在极少数情况下可能会导致肝损伤。这种风险还与姜黄属植物（姜黄、郁金和莪术）的其他成分有关，因为它们含有天然姜黄素。

　　姜黄是一种植物，用作食品香料已有4000多年的历史，在传统印度药物（阿育吠陀）和中药中也有药用价值。姜黄素是姜黄中的一种天然成分，可以分离并用作药物的活性成分。含有这些姜黄物种和/或姜黄素的药物和草药补充剂可以在超市、健康食品店和药店购买，无需处方和健康专业人员的建议。澳大利亚治疗产品注册（ARTG）中包含600多种含有姜黄和/或姜黄素的药物。

　　截至2023年6月29日，TGA已收到18份消费者服用含姜黄和/或姜黄素产品后出现肝脏问题的报告。其中9份报告有足够的信息表明姜黄或姜黄素产品可能导致肝损伤。在这些病例中，有4例没有其他可能导致肝损伤的成分。其中两例为重症病例，包括1例死亡病例。其他5例病例涉及的产品含有可能导致肝损伤的其他成分。除了这些案例之外，科学文献中还有一些澳大利亚和海外的案例报告，以及向其他国家的监管机构报告的多个案例。

　　TGA已经完成了对姜黄和姜黄素成分以及肝损伤风险的安全性调查。现有证据表明，服用药物剂型的姜黄和/或姜黄素有罕见的肝损伤风险。对于吸收或生物利用度增强和/或剂量更高的产品，风险可能更高。现有或既往有肝脏问题的人可能更容易发生这种罕见的不良事件。然而，目前还没有足够的信息来最终确定哪些药物的风险更高。TGA将继续关注这一问题，目前正在考虑采取进一步的监管行动。

　　（信息来源：世卫组织药品新闻通讯2024年1期）

4、美国FDA增加黑框警告警示骨质疏松药物地舒单抗在晚期慢性肾病患者中严重低钙血症的风险增加

　　美国食品药品管理局（FDA）网站近期发布药品安全通讯（drug safety communication），对骨质疏松药物地舒单抗（Denosumab，商品名：普罗力/Prolia）增加黑框警告，警示晚期慢性肾病患者用药后发生严重低钙血症的风险增加。主要内容如下：

　　FDA关心的问题

　　基于FDA 对现有信息完整审查得出的结论，骨质疏松药物地舒单抗增加了晚期慢性肾病(CKD)患者、特别是透析患者发生严重低钙血症、极低血钙水平的风险。严重的低钙血症似乎在CKD患者尤其是慢性肾病矿物质与骨骼疾病（CKD-MBD）的患者中更为常见。在使用地舒单抗的晚期CKD患者中，严重的低钙血症会导致严重的伤害，包括住院、危及生命的事件和死亡。因此，FDA正在修订地舒单抗的药品说明书，增加FDA最高级别的警示——黑框警告，来提示此风险。

　　严重的低钙血症可能无症状，也可能表现出以下症状：意识模糊、惊厥发作、心律不齐、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痉挛或身体某部位的无力、刺痛或麻木。?

　　FDA采取的行动

　　在药品说明书中增加黑框警告，警示关于晚期CKD患者发生严重低钙血症的显著风险。这个警告和新的标签包含了帮助降低这种风险的信息，包括选择合适的患者进行地舒单抗的治疗、增加对血钙水平的监测以及其他策略。FDA更新了患者用药指南和地舒单抗的风险评估和缓解策略(REMS)等监管措施，以帮助确保地舒单抗的用药获益大于其风险。

　　什么是地舒单抗?

　　地舒单抗于2010年获批上市，用于治疗骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症。地舒单抗后来被批准用于骨折高风险的男性骨质疏松症；用于接受雄激素剥夺治疗前列腺癌的骨折高风险男性；用于接受芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的骨折高风险女性；用于糖皮质激素导致的男性或女性的骨质疏松症。地舒单抗通过阻断RANK（核因子-κβ受体活化因子）的蛋白质发挥作用，阻止破骨细胞在体内分解骨骼。由医务人员每6个月在皮下注射一次。

　　给患者的信息

　　对于考虑使用地舒单抗治疗的骨质疏松症患者，请与医务人员沟通您的肾功能和患严重低钙血症的风险。地舒单抗治疗是否适合晚期CKD患者，应由具有CKD-MBD（包括肾性骨营养不良）诊断和管理专业知识的医务人员来确定。

　　对于正在使用地舒单抗治疗的患者，用药的同时应保持足够的钙和维生素D摄入量。由医务人员每6个月皮下注射地舒单抗时，您应该与他们讨论用药风险是否增加，如果是，需讨论是否适宜继续接受治疗。如建议停止地舒单抗的治疗，医务人员可能会建议采取其他措施来监测和减少反弹性骨折的风险。

　　对于晚期肾病患者，特别是接受地舒单抗治疗的透析患者，建议经常监测血钙水平，特别是在每次注射后的前2-10周。与医务人员讨论可能需要的钙和维生素D补充剂的剂量和类型的具体说明。

　　不要在未与医务人员沟通的情况下停止、跳过或延迟使用该药物，否则将导致发生骨折包括脊柱骨折的风险增加。如您出现低钙血症的症状，如意识模糊、惊厥发作、心律不齐、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痉挛或身体某部位的无力、刺痛或麻木，请联系医务人员。?

　　给医务人员的信息

　　应由熟悉CKD-MBD疾病的医务人员来评估晚期CKD患者（包括肾性骨营养不良患者）是否适宜使用地舒单抗。治疗晚期和透析依赖性CKD患者的骨病具有挑战性，因为难以诊断和确认导致低骨量和骨折风险增加的潜在骨代谢改变，以及在这一人群中骨质疏松治疗的复杂获益-风险考虑。

　　在开具地舒单抗处方之前，医务人员应该评估患者的肾功能。对于晚期CKD患者，特别是透析患者，医务人员应在其他可用的骨质疏松治疗方法中考虑地舒单抗出现严重低钙血症的风险。如果考虑使用地舒单抗，首次或继续使用时应检查患者血钙水平并评估他们是否诊断为CKD-MBD的证据。

　　在晚期CKD患者（透析患者，特别是诊断为CKD-MBD的患者）中使用地舒单抗治疗时，应当让具有CKD-MBD诊断和管理专业知识的医务人员参与，正确管理CKD-MBD患者，纠正低钙血症，在地舒单抗治疗前补充钙和活化维生素D有望降低发生严重低钙血症和任何相关并发症的风险。在地舒单抗给药后，密切监测血钙水平、及时处理低钙血症对于预防惊厥发作或心律失常等并发症至关重要。建议患者及时报告可能与低钙血症相一致的症状。

　　FDA的发现

　　FDA完成了在晚期CKD患者（包括透析患者）使用地舒单抗后发生严重低钙血症的风险的评估。该评估主要包括来自美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的研究。结果显示，与双膦酸盐类骨质疏松症药物相比，使用地舒单抗治疗后发生严重低钙血症的风险显著增加。晚期CKD患者（包括透析依赖患者和CKD-MBD患者）的风险最高。患者通常在每次注射地舒单抗后2至10周出现严重的低钙血症，在第2至5周风险最高。

　　FDA还审查了从2010年7月到2021年5月期间提交给FDA*的25例病例，描述了CKD患者（部分正在接受透析）在开始地舒单抗治疗后出现严重低钙血症相关症状包括意识模糊、惊厥发作、心律不齐、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痉挛或身体某部位的无力、刺痛或麻木。

　　*病例来自美国FDA药品不良反应报告系统（FAERS）数据库。

　　患者面临的风险

　　所有药物都有不良反应，即使正确使用。重要的是，要理解不同人因为其健康水平、同时使用的其他药物、所患的疾病、所具有的遗传因素以及其他诸多原因，对药品的反应会有所不同。如果患有晚期肾病，您使用该药物时出现严重低钙血症的风险就会增加。医务人员最了解您的健康状况，如果对该药物的风险有疑问或担忧，请您和他们交流。

　　如何报告来自地舒单抗的不良反应?

　　为了帮助FDA跟踪药物的安全问题，请向FDA MedWatch计划报告地舒单抗或其他药物的不良反应。

　　如何获得药品的最新安全信息?

　　您可以使用电子邮件提醒功能订阅您感兴趣的药品安全通讯信息。

　　（美国FDA网站）

5、爱尔兰提示曲马多的睡眠相关呼吸障碍、肾上腺功能不全和5-羟色胺综合征风险

　　爱尔兰健康产品监管局（HPRA）宣布，曲马多的产品信息已更新，纳入了睡眠相关呼吸障碍和肾上腺功能不全的风险，以及5-羟色胺综合征的安全性信息更新。

　　曲马多是一种中枢作用的合成阿片类镇痛药，用于治疗中度至重度疼痛。在审查了现有数据后，欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议更新曲马多说明书的警告和注意事项如下：?

曲马多可引起睡眠相关呼吸障碍，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和睡眠相关低氧血症。中枢性睡眠呼吸暂停的风险以剂量依赖的方式增加。

　　曲马多偶尔可能引起可逆性肾上腺功能不全，需要进行监测和糖皮质激素替代治疗。

　　单独使用曲马多或与其他5-羟色胺能药物联合使用的患者被报道会出现5-羟色胺综合征。

　　（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）